新药合成76期：喹唑啉衍生物抗病毒药Letermovir

药物信息

Letermovir是一类新颖的喹唑啉衍生物抗病毒药，目前处于临床三期研究，预计明年7月将完成该项目研究。该药旨在抑制人类巨细胞病毒(CMV)的终止酶(terminase)，用于预防进行过造血干细胞移植的CMV阳性成人(18岁以上)患者的巨细胞病毒感染。因这一适应症，该药分别被欧洲EMA和美国FDA授予孤儿药资格，并被美国FDA授予快速通道。Letermovir最初由AiCuris(该公司成立于2006年，原为拜耳的病毒学和细菌学研究部门)研发，2012年默沙东获得该药的全球研发和商业化权。

Letermovir初始路线以2-溴-6-氟苯胺和丙烯酸甲酯为原料，经Heck偶联，Appel反应，关环，手性拆分和水解反应等6步合成目标化合物，如route1所示。之后AiCuris对路线进一步优化，以6-氟苯胺和2-甲氧基-5-三氟甲基异氰酸苯酯为原料，经加成、取代、环化、氯代，胺化，手性拆分，中和及水解反应等8步公斤级合成了目标化合物。如route2所示。

合成路线

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